Stałocieplność nałożyła wysokie wymagania także na układ krążenia – duże zapotrzebowanie
komórek na
tlen wymagało podniesienia sprawności dostarczania go przez krew, między innymi przez wyeliminowanie mieszania krwi natlenionej z odtlenioną w sercu. Serce
ssaków jest czterodziałowe. Występują w nim dwie komory i dwa
przedsionki, z pełną przegrodą między
komorami. Występuje więc pełny podział
obiegów krwi na: duży (obsługujący większość narządów) i mały (płucny). U ssaków zachowuje się jeden
łuk aorty – lewy, odwrotnie niż u ptaków. Do poprawy zdolności przenoszenia tlenu przez krew przyczyniła się także utrata
jądra przez czerwone krwinki (
erytrocyty), które stały się właściwie woreczkami zawierającymi
hemoglobinę (czerwony barwnik oddechowy).