Wzór strukturalny witaminy D2 (ergokalcyferolu)

Wzór strukturalny witaminy D3 (cholekalcyferolu)

Witamina D ( ATC : A 11 CC 05 ) – grupa rozpuszczalnych w tłuszczach steroidowych organicznych związków chemicznych , odrywających rolę w wielu różnorodnych i ważnych funkcjach fizjologicznych, przede wszystkim gospodarce wapniowo-fosforanowej oraz strukturze i funkcji kośćca .

Istnieją dwie podstawowe formy witaminy D, różniące się przede wszystkim budową łańcucha bocznego:

• ergokalcyferol (witamina D₂), naturalnie występujący w organizmach roślinnych/drożdżach;
• cholekalcyferol (witamina D₃), naturalnie występujący w organizmach zwierzęcych.

Witaminy D w organizmie człowieka można zaliczyć do witamin lub prohormonów .

Metabolizm witaminy D u człowieka

Zarówno witamina D₂ jak i D₃ nie ma aktywności biologicznej i uzyskuje ją poprzez enzymatyczną hydroksylację przy tych samych atomach węgla ich cząsteczek. U ludzi biologicznie czynną formą witaminy D jest 1α,25-dihydroksywitamina D (1,25(OH)₂D).

Izomeryzacja 7-dehydrocholesterolu do prewitaminy D

Izomeryzacja prewitaminy D do cholekalcyferolu (witaminy D₃)

Hydroksylacja witaminy D₃ do 1,25-(OH)₂D₃ ( kalcytriol )

Prowitaminą D₂ jest ergosterol , a D₃ - pochodna cholesterolu 7-dehydrocholesterol. W skórze, przede wszystkim w naskórku (głównie w keratynocytach warstwy rozrodczej), przez działanie światła słonecznego na 7-dehydrocholesterol w wyniku nieenzymatycznego, fotochemicznego przekształcenia powstaje najpierw forma prewitaminy D, która pod działaniem energii cieplnej ciała przekształcona zostaje ostatecznie w cholekalcyferol.
Przekształcenie prowitaminy D w prewitaminę zachodzi przez działanie zakresu promieniowania świetlnego długości 290-315 n m , które wchodzi w zakres promieniowania UV-B , a eksperymentalnie ustalono, że najbardziej efektywną długością fali świetlnej jest 295-300 nm (z maksimum przy 297 nm).
Nie ma niebezpieczeństwa powstawania toksycznych ilości witaminy D₃ w wyniku nadmiernej ekspozycji na światło słoneczne, ponieważ w takiej sytuacji nadmiar prewitaminy i witaminy jest przez nie rozkładany.

Nawet ponad 90% dobowego zapotrzebowania na witaminę D może być wyprodukowane w skórze pod wpływem światła słonecznego. Na skórną produkcję witaminy D mają wpływ: pora roku, zachmurzenie i zanieczyszczenia powietrza, szerokość geograficzna, stosowanie kremów z filtrem, pigmentacji skóry i starzenie się skóry.

Pierwszy etap biosyntezy aktywnej postaci witaminy D ma miejsce w wątrobie gdzie z krwią dociera chole- i ergokalcyferol. Po enzymatycznej hydroksylacji przy węglu C-25 powstaje witamina 25-(OH)D. Reakcję tę katalizuje prawdopodobnie zespół hydroksylaz wchodzących w skład cytochromu P450 (CYP27A1, CYP3A4 oraz CYP2R1)^[1]. 25-(OH)D przekazywana jest z wątroby do nerek (a także do niektórych innych tkanek, np. skóry oraz komórek odpornościowych) gdzie przez działanie enzymu 1α-hydroksylazy (CYP27B1) dochodzi do powstawania aktywnej formy witaminy D - 1α,25-(OH)₂D. Obie aktywne formy (1α,25-(OH)₂D₂ i 1α,25-(OH)₂D₃) charakteryzują się identycznymi własnościami, jednak ze względu na rozpowszechnienie częściej stosowana jest 1α,25-dihydroksycholekalcyferol (1,25-(OH)₂D₃) czyli kalcytriol .
Istnieje około 10 prowitamin, z których powstają związki wykazujące aktywność witaminy D. Przemysłowa produkcja witaminy D ogranicza się głównie do tych dwóch.

Ważnym metabolitem witaminy D jest 24R,25-dihydroksywitamina D, która powstaje na alternatywnym szlaku hydroksylacji 25(OH)-witaminy D.

Ocenia się, że ok. 80-100% dobowego zapotrzebowania na witaminę D₃ pochodzi z biosyntezy w skórze, a tylko w niewielkim stopniu wspomagane jest przez źródła pokarmowe.

Aktywność biologiczna

Główne działanie witaminy D polega na jej wpływie na regulację homeostazy wapnia i fosforanów. Dwa główne narządy efektorowe związane z tą funkcją, na które działają aktywne metabolity witaminy D to przede wszystkim jelita i kości, a w mniejszym stopniu nerki. W jelitach dochodzi do zwiększenia wchłaniania wapnia, z kości uwalnia wapń i fosforany (przy hipokalcemii) w nerkach współdziała z parathormonem w reabsorbcji wapnia.

Aktywne metabolity witaminy D charakteryzują się szerokimi i różnorodnymi działaniami biologicznymi. Aktywność witaminy D wywierana jest poprzez działania genomowe i niegenomowe. Witamina D w wielu tkankach i komórkach łączy się z jądrowym receptorem witaminy D (VDR), a następnie tworzy heterodimer z receptorem kwasu 9-cis retinowego (RXR) o własnościach czynnika transkrypcyjnego , przez co zapoczątkowuje działania genomowe. Witamina D kontroluje ponad 200 genów ^[2]

Działania niegenomowe mediowane są przez zlokalizowany w błonie komórkowy receptor, który jest odmienny od receptora jądrowego i uruchamia wewnątrzkomórkowe szlaki metaboliczne modulujące działania wynikające z ekspresji genowej.

Działania witaminy D

• Układ kostny - wpływ na metabolizm kości; zwiększa w osteoblaście ekspresję RANKL, a ten z kolei aktywuje RANK w prekursorze osteoklasta , co prowadzi do powstania dojrzałego osteoklasta, który przez działanie resorpcyjne powoduje uwalnianie wapnia z kośćca

  kształtowanie się kości i zębów. Niedobór witaminy D (hipowitaminoza, awitaminoza) u dzieci prowadzi do krzywicy , zaburzenia mineralizacji kości i zmniejszenia masy kostnej, a u dorosłych wywołuje bóle kostne^[3][4], osteomalację i osteoporozę

• Ma korzystny wpływ na system nerwowy i mięśniowy.

  Regeneruje neurony, zwiększa masę mięśniową i siłę mięśni. Niedobór witaminy D prowadzi do mialgii i miopatii

• Ma działanie immunomodulujące i pośrednio przeciwbakteryjne

  Witamina D aktywuje geny kodujące peptydy przeciwbakteryjne (o cechach naturalnych antybiotyków ), katelicydynę i β-defensynę 2^[5]. Katelicydyna wykazuje aktywność biologiczną przeciw wielu bakteriom, w tym bakteriom gruźlicy , co może tłumaczyć skuteczność "słonecznej kuracji" zalecanej w XIX wieku w leczeniu tej choroby. Katelicydna produkowana jest przez komórki odpornościowe przy zetknięciu ze ścianami komórkowymi bakterii, w obecności formy 25D witaminy D. Działanie przeciwzapalne polega na hamowaniu produkcji cytokin

  Cukrzyca : badania na dużą skalę pokazały, że suplementacja witaminy D w dzieciństwie zmniejsza ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 1 . Inne badania wykazały, że suplementacja tej witaminy u osób z cukrzycą typu 2 ostatnio zdiagnozowaną poprawiła wydzielenie insuliny i tolerancję glukozy ^[6].

  Wspomaga komórki szpiku kostnego spełniające funkcje obronne (wspomaganie leczenia chorób autoimmunologicznych).

  Przykładowo przy stwardnieniu rozsianym - sezonowe braki witaminy D powodują zaostrzenie objawów choroby wczesną wiosną i złagodzenie jesienią. Częstsza ekspozycja na światło słoneczne w dzieciństwie obniża ryzyko zachorowania. Wyższy poziom witaminy D we krwi obniża ryzyko zachorowania na SM wśród białych^[7].

  Zwiększa odporność - wśród etiopskich dzieci z zapaleniem płuc 13 razy częściej występuje krzywica ^[8].

• Ma działanie antyproliferacyjne i zapobiega powstawaniu komórek nowotworowych , wpływa na apoptozę i angiogenezę ^[2].

  Obserwuje się odwrotną korelację między ilością ekspozycji na światło słoneczne a występowaniem pewnych typów nowotworów. U zwierząt syntetyczny analog formy 1,25(OH)₂D, EB1089 (nie powoduje on zwiększonego odkładania się wapnia), o 80% zmniejszał wzrost raków głowy, szyi, piersi i gruczołu krokowego. Dzieje się to przez stymulację genu GAAD45a, hamującego wzrost przy uszkodzeniu DNA. Innymi aktywowanymi genami są geny odpowiedzialne za dojrzewanie i różnicowanie się komórek.

  Według badań przeprowadzonych na 17 tys. osób wyższy poziom witaminy D w surowicy nie wpływa na całkowitą liczbę zgonów z powodu raka. Osoby z wyższym poziomem mają niższe ryzyko zachorowania na raka jelita grubego i piersi , ale jest to rekompensowane zwiększonym ryzykiem zachorowania na inne nowotwory ^[9].

• Analiza 18 wyników badań, w których łącznie uczestniczyło 57 tys. ludzi, wykazała że wśród przyjmujący witaminę D, w średniej dawce 528 j.m., śmiertelność spadła o 7%^[10].
• Działania metaboliczne w wielu tkankach

  przytarczyce, jajniki, serce, piersi

W organizmie człowieka odgrywa rolę pośrednią między witaminą (dostarczana z zewnątrz) a hormonem (produkowana przez jedną tkankę, skórę, oddziałuje na inne - poprzez VDR działają, np. estrogeny i testosteron ).

Właściwości chemiczne

Pierwotnie stosowano nazwę witamina A (od antirachitic - przeciwkrzywicza), ponieważ zauważono,że chroni przed krzywicą i osteoporozą oraz pomaga w leczeniu tych chorób^[].

Witamina D posiada wspólny dla steroidów rdzeń cyklopentanoperhydrofenatrenowy, lecz różni się tym, że pierścień B uległ rozszczepieniu. Jest nierozpuszczalna w wodzie a rozpuszczalna w tłuszczach. Odporna na działanie podwyższonej temperatury i nie zmienia się w czasie długotrwałego przechowywania. Jest również stosunkowo trwała w środowisku zasadowym, natomiast jest wrażliwa na działanie kwasów. Ergokalcyferol ogrzewany powyżej temperatury 160-190°C przechodzi w biologicznie nieaktywne izomery.

Prowitaminą D₂ jest ergosterol , a prowitaminą D₃ jest 7-dehydrocholesterol .

Poziom witaminy D

Przy odpowiednim nasłonecznieniu ilość, która jest wytwarzana w skórze jest na tyle wystarczająca, że nie trzeba czerpać jej dodatkowo ze źródeł pokarmowych (nie jest więc do końca witaminą). Ilość wytwarzanej witaminy D u ludzi podlega wahaniom sezonowym i zazwyczaj spada im dalej na północ lub południe teren jest położony. W strefie klimatu umiarkowanego ilość światła słonecznego dostarczana przez około połowę roku jest za mała, aby skóra człowieka mogła sama wytworzyć dostateczną ilość witaminy.

Witamina D krąży w organizmie głównie w postaci 25(OH)D₃. Najbardziej aktywną biologicznie formą jest 1,25(OH)₂D₃, której poziom jest ściśle kontrolowany ^[11]. Z tego względu bardziej wiarygodne jest oznaczanie poziomu 25(OH)D₃. W umiarkowanym niedoborze witaminy D, a także w trakcie leczenia stężenia 1,25(OH)₂D₃ mogą być fałszywie wysokie i wprowadzać w błąd, zaś w przypadku przedawkowania pozostawać w normie.

Prawidłowy poziom witaminy D wynosi 20-60 ng/ml (50-150 nM/l), wartości między 8 a 20 ng/ml oznaczają hipowitaminozę, a poniżej 8 ng/ml awitaminozę.

Skutki niedoboru

Przyczynami niedoboru są małe spożycie w połączeniu z małą ekspozycją na słońce (UVB) i różne zaburzenia, w tym rzadko dziedziczne, takie jak zaburzenia wchłaniania, choroby zakłócające przemianę witaminy D w wątrobie i nerkach w jej aktywne biologicznie metabolity.

Awitaminoza grozi krzywicą u dzieci i młodzieży, rozmiękaniem kości ( osteomalacja ) i osteoporozą u dorosłych, złamaniami, skrzywieniami i zwyrodnieniami układu kostnego, zniekształceniami sylwetki, złym funkcjonowaniem układu nerwowego i mięśniowego, zapaleniem spojówek, stanami zapalnymi skóry, osłabieniem organizmu i zmniejszeniem odporności, pogorszeniem słuchu, osłabieniem i wypadaniem zębów oraz zwiększeniem się ryzyka chorób autoimmunologicznych, zwłaszcza cukrzycy typu I, choroby Leśniowskiego-Crohna, raka pęcherza moczowego, piersi, jelita grubego, okrężnicy i jajnika. Osoby z chorobą Parkinsona ^[12] i stwardnieniem rozsianym ^[13] mają niższe stężenie witaminy D w surowicy.

Badania z 2005 pokazały, że u 92% zdrowych młodych kobiet (próba 420 dziewcząt) z Europy Środkowej i Północnej, poziom witaminy D jest niski (<20 ng/ml) ^[]

Skóra o ciemnej karnacji produkuje witaminę D około sześciu razy wolniej, na skutek pochłaniania promieniowania UV przez melaninę . Powoduje to, że Murzyni mają przeważnie o połowę mniejsze stężenie witaminy D we krwi niż biali. Kremy ochronne redukują jej produkcję o około 98% ^[].

Dzienna dawka witaminy D u osoby o jasnej karnacji powstaje w trakcie 5-15 minutowej ekspozycji między godziną 10 a 15. Dorosła kobieta (o jasnej karnacji) podczas opalania w bikini, wytwarza około 10 000 IU w czasie 15-20 min.

Obecnie trwają badania weryfikujące zalecane dzienne spożycie witaminy D. Prawdopodobnie w wielu krajach będzie koniecznie ich podniesienie nawet 5 krotnie.

Skutki nadmiaru

Nie jest możliwe wywołanie hiperwitaminozy przy zwykłej diecie lub intensywnej ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe. Nadmierna ilość promieni UV rozkłada witaminę D do suprasterolu zapobiegając nadprodukcji. Do przedawkowania witaminy D podawanej doustnie dochodzi rzadko, ponieważ wymaga podawania przewlekle dużych dawek tej witaminy - ok. 50 tys. j.m. na dobę lub więcej. W niektórych chorobach np. sarkoidozie , gruźlicy czy idiopatycznej hyperkalcemii o wiele mniejsze dawki niewiele przekraczające dawki terapeutyczne (np. powyżej 1000 j.m. na dobę) mogą już spowodować objawy zatrucia. Poziom witaminy D przekraczający 200 ng/ml (500 nmoli/L) uważa się za potencjalnie toksyczny prowadzący do hiperkalcemii i hiperfosfatemii ^[14]. Tolerowalny wyższy poziom przyjmowania witaminy D został określony na 2000 j.m. ^[15]

Występujące objawy są związane z hiperkalcemią - nudności i wymioty, brak apetytu, zaparcia, osłabienie i łatwe męczenie się, nadmierne pragnienie, wzmożone oddawanie moczu, świąd skóry, bóle głowy. Przy towarzyszącej hiperkalciurii może dochodzić do tworzenia złogów nerkowych (kamica nerkowa), a także zwapnień (nefrokacynoza), następnie do niewydolności nerek. Złogi wapniowe mogą pojawiać się w tkankach: np. tętnicach, sercu, płucach. U dzieci można zaobserwować opóźnienia w rozwoju psychomotorycznym.

Pokarmowe źródła witaminy D

Pod wpływem światła słonecznego w drożdżach i roślinach powstaje ergokalcyferol. Cholekacyferol znajduje się w rybach oleistych i ich produktach ( tran ).

• tran i oleje rybne
• ryby ( łosoś , dorsz , tuńczyk , śledź , makrela , sardynki ) (ok. 350 IU D₃/100 g przyrządzonej ryby)
• wątroba (olej z wątroby dorsza: ok. 1400 IU D₃/łyżeczkę)
• jaja (żółtko jaja kurzego: 20 IU D₃/szt.)
• grzyby ( suszone grzyby shiitake: 1600 IU D₂/100 g)

Z tego względu, że zwykle dieta nie zawiera wystarczającej ilości witaminy D niektóre produkty spożywcze są w nią wzbogacane. W USA: mleko i jogurt, płatki śniadaniowe, sok pomarańczowy oraz margarynę. W krajach europejskich są to: margaryna i płatki śniadaniowe.

Dobowe zapotrzebowanie^[16]

Ustalenie norm dziennego zapotrzebowania na witaminę D jest utrudnione, ponieważ jej głównym źródłem (często zapewniającym w 100% zapotrzebowanie), jest cholekalcyferol powstający w skórze. Normy ustala się w celu prewencji chorób i zachowania pełni zdrowia.

• niemowlęta: norma zalecana 20 µg, poziom bezpieczny 10 µg
• dzieci (1-9 r.ż): 15 µg, poziom bezpieczny 10 µg
• młodzież i osób po 60 r.ż.: 10 µg, poziom bezpieczny 5 µg

FDA zaleca spożywanie 10 µg (400 j.m.) witaminy D na dobę u dzieci powyżej 4 r.ż. i dorosłych (przy diecie zawierającej 2000 kcal)^[17]. Inna amerykańska instytucja naukowa zaleca spożywanie na dobę 5 µg w wieku do 51 roku życia, 10 µg w wieku 51-70 i 15 µg powyżej 71 roku życia^[15].

Dla osób powyżej 60 lat Międzynarodowa Fundacja Osteoporetyczna (ang. International Osteoporosis Foundation) i zaleca poziom 25OHD w surowicy wynoszący 75 nmol/L (30 ng/ml) osiągnięty przez spożywanie 20 - 25 μg/dzień (800 - 1 000 IU/dzień). Do czasu ogłoszenia tych zaleceń w 2010 efektywność wyższych dawek w zapobieganiu upadkom i złamaniom nie została oceniana w badaniach klinicznych. U osób: otyłych, z osteoporozą, o ograniczonej ekspozycji na słońce (obłożenie chorych, kalek), z zaburzeniami wchłaniania oraz u nie-Europejczyków może być koniecznym zwiększenie spożycia do 50 μg/dzień (2 000 IU/dzień). U tych zagrożonych osób Fundacja zaleca pomiar 25OHD w surowicy i powtórzenie pomiaru po 3 miesiącach suplementacji w celu sprawdzenia, czy stężenie witaminy D osiągnęło pożądany poziom. 2,5 μg (100 IU) dodanej witaminy D zwiększy poziom 25OHD w surowicy o około 2,5 nmol/L (1,0 ng/ml) ^[18].

Historia

Do odkrycia doprowadziły badania nad krzywicą, dziecięcą chorobą kośćca, która była szeroko rozpowszechniona w miastach w czasach rewolucji przemysłowej. Na początku XIX wieku badacze wykryli, że lecznicze działanie u dzieci chorych na krzywicę ma promieniowanie ultrafioletowe i olej z wątroby dorsza.

Kąpiele słoneczne jako metodę leczenia krzywicy opisał w 1822 roku polski lekarz i uczony Jędrzej Śniadecki ^[19].

Poprzez naświetlanie ergosterolu, sterolu uzyskanego z drożdży, otrzymano produkt który nazwano witaminą D₁, lecz później ustalono, że jest to w rzeczywistości mieszanina ergokalcyferolu i lumisterolu. W 1931 roku poprzez separację uzyskano z "witaminy D₁" ergokalcyferol, czyli witaminę D₂. Sądzono wówczas, że jest ona tożsama z witaminą wytwarzaną w skórze, jednak dalsze badania wykazały, że są to różne związki chemiczne. Dalsze badania wykazały istnienie prekursora witaminy D w skórze - 7-dehydrocholesterolu oraz doprowadziły w 1936 roku do odkrycia witaminy D₃. Dalsze badania w 2. połowie XX wieku doprowadziły do szczegółowego poznania funkcji i metabolizmu witaminy D.

Preparaty

W Polsce w profilaktyce i leczeniu stosuje się głównie cholekalcyferol, a np. w USA ergokalcyferol.

• w postaci cholekacyferolu
  • Devikap krople doustne
  • Juvit D3 krople doustne
  • Vigantol krople
  • Vigantoletten 500 tabl.
  • Vigantoletten 1000 tabl.
• preparaty złożone cholekalcyferolu ze związkami wapnia lub związkami wapnia i magnezu
  • liczne preparaty np. Vicalvit D
• preparaty złożone cholekalcyferolu z retinolem
  • Vitaminum A + D3
• w postaci kalcytriolu
  • Kalcytriol kaps.
  • Silkis maść
• w postaci alfakalcydiolu
  • Alfadiol kaps.
  • Alfakalcydol kaps.
• w postaci kalcyfediolu
  • Devisol 25 krople

Dawkowanie

Dawki witaminy D stosowane są ustalane indywidualnie i zależą od konkretnej sytuacji klinicznej. Ze względu na ścisły związek poziomu witaminy D z poziomem wapnia, przed i w trakcie leczenia należy go monitorować.

Profilaktyka

Doustne:

• dzieci po 4. tygodnia życia niemowlęta donoszone, prawidłowo pielęgnowane, przebywające często na świeżym powietrzu oraz dzieci do 2-3. roku życia - 500 j.m./dobę
• po 4. tygodnia życia u wcześniaków, bliźniąt i niemowląt żyjących w złych warunkach socjalnych 1000 j.m./dobę
• dorośli: 500-1000 j.m./d.

Leczenie

Leczenie doustne:

• od 4. tygodnia życia do 18. roku życia 3 000-10 000 j.m./dobę przez 4-6 tygodni pod ścisłą kontrolą lekarską (można powtórzyć po tygodniowej przerwie)
• w krzywicy i osteomalacji 1000-5000 j.m./dobę
• w osteoporozie 1000-3000 j.m./dobę
• w niedoczynności przytarczyc i rzekomej niedoczynności przytarczyc 10 000-20 000 j.m./dobę w zależności od stężenia wapnia w surowicy

Stężenie wapnia we krwi należy kontrolować co 4-6 tygodnie, następnie co 3-6 miesiące.

Przypisy

Bibliografia

• Hanna Myśliwiec, Michał Myśliwiec. Rola witaminy D w ustroju. „Medycyna po Dyplomie”. Wrzesień 2007. 16/9, ss. 130-135 (2007). 
• Luz Tavera-Mendoza, John White. Słoneczna tarcza. „Świat Nauki”. Styczeń 2008. 1 (197). Ss. 34-41. 
• Zdzisław Sikorski, Chemia żywności, Wydawnictwa Naukowo-Techniczne. Warszawa 2000. ISBN: 83-204-2448-8

Zobacz też

• ergosterol

Linki zewnętrzne

• Animacja w formacie Adobe Flash ilustrująca przemiany metaboliczne witaminy D